[甜菊安全性评估]甜菊糖苷的安全性 
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  甜菊安全性评估  

[甜菊安全性评估]甜菊糖苷的安全性
引言
1. 药理数据(血压和血糖)
1.1    高血压
1.2    中度高血压
1.3    正常血压或者低到正常血压
2. 胰岛素依赖和胰岛素依赖型肥胖症
1.1    正常血糖
1.2    胰岛素依赖(I型,长期)
1.3    胰岛素依赖(II型)
1.4    胰岛素依赖(II型,长期)
1.5    胰岛素依赖(II型,长期)
2.   信息和结论
2.1    高血压和中度高血压,胰岛素依赖(II型,长期)
2.2    正常血压,胰岛素依赖(I型,长期)和胰岛素依赖(II型,长期)
3.   药物学参考
 
引言
甜菊糖苷是一种天然甜味剂,是从原产巴拉圭的紫菀属菊科植物甜叶菊(Stevia rebaudiana Bertoni)的叶子中提取的。它含的火星成分有甜菊甙和Rebaudiana A(菜包迪苷A)。在日本,甜菊糖苷被用于大量食品和饮料中达30年只久。在日本,不光是甜菊糖苷,而且风味经过酶改善的酶处理的甜菊糖苷也广泛得到应用。
1996年,由“卫生福利部”资助的得到“现有食品添加剂安全性调查研究”认可了甜菊糖苷的安全性。
然而,在1998年,当埃及提出建立甜菊糖苷的每日容许摄入量(ADI)后,JECFA指出,建立甜菊糖苷的每日容许摄入量的数据不足(在1999年JECFA的第51次会议上)。当1999年6月一个意大利公司提出申请批准生产和销售甜菊糖苷后,欧盟委员会提出申请的数据不足。
另外,在日本,卫生福利省的食品卫生调查委员会毒性食品添加剂联合分会在1999年12月份的会议上认为,甜菊糖苷在安全性方面没有问题,但考虑到欧盟JECFA的意见,决定进行“机理和吸收研究”以及“体外诱变性”研究,进一步确保甜菊糖苷的安全性。
根据日本卫生福利省资助的这些研究结果,在2001年11月召开的会议上,毒性食品添加剂联合分会得出的结论是,根据新的研究结果以及机理和吸收研究结果和在小鼠进行的诱变性研究得出的结论是,甜菊糖苷不存在安全性问题。
我们提出在更多日本的研究结果和相关文献的基础上建立每日容许摄入量的申请,以回答JECFA在1999年第51次会议上提出的要求。
在2004年6月,JECFA还批准了作为甜味剂的甜菊糖苷的每日容许摄入量,规定为暂时的甜菊糖苷的每日容许摄入量为2 mg/kg/天(以甜菊醇计)。暂时的规定是来自这样的事实,即甜菊甜味剂对于高血压病人具有抗高血压作用,因为它对II型糖尿病人具有降低血糖的作用。总之,由于作为甜味剂的每日容许摄入量与其药理作用的每日容许摄入量不同。
 
1.    药理数据(血压和血糖)
到2007年,委员会要求有关甜菊糖苷对人的药理影响的另外的信息。这些研究应当包括反复用于正常血压和高血压个人的饮食和治疗的剂量。
 
1.1    高血压
在高压病人中进行了口服甜菊糖苷有效性和耐受性的双盲安慰剂对照的研究。
Paul Chan 等,2000 Blackwell Science Ltd有限公司Br J Clin 药物学,50, 2215-220
方法:进行了多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究。 该研究小组包括106名中国高血压病人,病人的舒张压为95-110 Hg,其年龄在28-75岁之间,共有60 名实验人员(男34,女26,平均标准误差,54.1±3.8岁)分为甜菊糖苷处理组,46试验人员(男19,女27,平均标准误差,53.7±4.1岁)分为安慰剂处理组。每一个试验者都给予含甜菊糖苷(250 mg)或者安慰剂的胶囊,每日3次,以每个月为间隔进行跟踪,试验期为1年。
结果:3个月后,甜菊糖苷小组收缩压和舒张压显著降低(收缩压: 166.0±9.4-152.6±6.8 mmHg; 舒张压:104.7±5.2-90.3±3.6 mmHg, P<0.05),在整个一年期间效果一直持续。包括脂类和葡萄糖的血液生化参数表明没有显著改变。未看到显著副效应,生活质量评估显示没有退化。
这些结果列于表1。
 
表1. 安慰剂和甜菊糖苷小组基线和终点(1年)人口统计和空腹生化数据
 
安慰剂
甜菊糖苷
基线
终点
基线
终点
人数,男人/女人
BMI (kg/m2)
收缩压:BP (mmHg)
舒张压:BP (mmHg)
19/27
23.6±2.8
166.0±9.4
104.7±5.2
18/26
23.4±2.6
164.88.7
103.8±4.0
34/26
23.2±2.5
166.5±7.4
102.1±4.0
32/24
23.3±2.4
152.6±6.8*
90.3±3.6*
      *p<0.05
 
另外,从开始到第12周的数据如图1所示。
 
                            图1
      
                        血压
 
                           时间进展
 
       
         在12个月中,每日服用3次每次250 mg甜菊糖苷或者安慰剂的病人收缩压和舒张压的一系列变化。
 
从图1看出,从实验开始,4周之后,收缩压和舒张压没有降低。
作者的意见,总之,甜菊糖苷对于治疗高血压是安全和有效的,尽管血压降低的范围稍低于其他抗高血压药物。
 
1.2) 中度高血压
对患有中度高血压的病人口服甜菊糖苷的效果和耐受性进行了2年、随机、以安慰剂作为对照的实验。
Ming-Hsting Hsich, MD, Paul Chan,等。
CLINICAL THERAPEUTICS/VOL 25, No.11, 2003, 2797-2808
 
方法:这是一次多中心、随机、双盲、以安慰剂为对照用中国人进行的实验。 实验人员年龄在20-75岁之间拥有中度高血压的男人和女人(收缩压[SBP]140-150 mmHg, 舒张压[DBP]90-99 mmHg)。病人服用含甜菊糖苷粉500 mg或者安慰剂的胶囊,每日3次,试验期为2年。每月在门诊部测量血压。也鼓励病人在家用自动血压计测量血压。在基线和治疗1和2年以后通过2维回声心动瞄记器方法测定了LVMI。应用Medical Outcome Study 36-Item Short-Form Health Survey (医学研究结果36项短期健康调查)测定了QOL。 电子心动瞄记器、实验室和QOL参数在处理开始和第6个月、1年、2年是进行了测定。
结果:该研究共包括174名病人(87个男人,87个女人),168人完成了实验:甜菊糖苷组82人(42个男人,40个女人,平均年龄分别为52岁和57岁),安慰剂组86人(42个男人,44个女人,平均年龄分别为53岁和57岁)。2年以后,与基线和安慰剂组相比,甜菊糖苷组的平均收缩压和舒张压显著下降(收缩压从150[7.3]降到140[6.8] mmHg, 舒张压从95[4.2]降到89[3.2] mmHg,P<0.05)。根据病人自己测量的记录,这些效果从治疗后的第一周一直持续到整个实验结束。身体质量指数和血液生化指数没有明显变化,实验室对两个小组在整个实验期的研究结果是相似的。副作用的产生在两个小组之间没有明显差异,与用安慰剂的小组相比,甜菊糖苷组的QOL评分得到显著改善。两个小组在平均LVMI方面都没有显著变化。然而,2年以后,在甜菊糖苷组52位病人中,有6位(11.5%)有左心室肥大(LVH),而安慰剂组50位病人中有17位(34.0%)左心室肥大。那些在基线没有左心室肥大的病人,2年之后,甜菊糖苷组46位病人中,有3位(6.5%)有左心室肥大,而安慰剂组37位病人中有9位(24.3%)左心室肥大。
结论:在对有中度高血压的中国病人进行的2年的研究中,与口服安慰剂的小组相比,口服甜菊糖苷显著降低了收缩压和舒张压。POL得到改善,未发现有明显副作用。
 
表2. 在基线和终点服用甜菊糖苷和安慰剂小组的特征
 
安慰剂组
甜菊糖苷组
基线
终点
基线
终点
性别,人数
     男
     女
年龄
BMI, kg/m2
收缩压,mmHg
舒张压,mmHg
 
44
45
52(8)
23.8(2.6)
149(6.0)
96(4.2)
 
42
44
53(7)
23.6(2.4)
150(7.0)
95(4.8)
 
43
42
51(6)
22.9(2.4)
150(7.3)
95(4.2)
 
42
40
52(7)
23.0(2.0)
140(6.8)*
89(3.2)*
          *p<0.06
 
1.3) 正常或者低-正常血压(≤120/80 mmHg)
在巴拉圭的阿松森(Asuncion)市召开的第二届国际甜菊专题讨论会上(2006年11月9-10日),Luis, A.Barriocannal 等。
*受实验者人数:30名健康人员
*受实验者年龄:20-70岁(平均28.1岁)
*甜菊糖苷剂量:250 mg(胶囊) × 3 粒胶囊/天 (纯度 91.7%)
*研究期限:12 周
 
表3. 在基线和终点服用甜菊糖苷和安慰剂小组的特征
 
安慰剂组
甜菊糖苷组
开始
最后
开始
最后
收缩压,mmHg
舒张压,mmHg
葡萄糖,mg/dL
HbA1c(%)
111.7(10.4)
68.8(5.5)
82.9(10.2)
5.3(0.6)
112.2(11.9)
69.9(8.1)
83.8(7.0)
5.4(0.7)
111.0(2.4)
69.9(7.9)
82.5(4.2)
5.3(0.5)
113.3(11.9)
69.8(7.8)
82.9(8.5)
5.6(0.6)
 
给30名健康志愿者空腹服用甜菊糖苷,剂量为750 mg/天,连服3个月。在处理期间或处理后,最高血压、最低血压或者HbA1c没有变化。
 
2.    胰岛素依赖型和胰岛素非依赖型糖尿病
2.1    正常血糖
正常血糖受实验者的数据列于参考1(表1)和参考2(表2)
 
4 从高血压个体实验(参考1)( 参考2)得到的数据
 
安慰剂组
甜菊糖苷组
基线
终点
基线
终点
血浆值
○葡萄糖(mmol/L)
     (mg/dL)
○葡萄糖(mmol/L)
     (mg/dL)
 
5.6±0.8
(100.8±14)
5.7(0.7)
102(12.6)
 
5.4±0.5
(97.2±9)
6.0(0.7)
108.2(11.8)
 
5.5±0.7
(99.0±13)
5.6(0.6)
100.8(11.2)
 
5.3±0.7
(95.4±13)
5.6(0.6)
101.4(10.8)
 
从以上实验数据可以看出,在1-2年的实验期间,甜菊糖苷剂量为750,1500 mg/实验者/天没有导致正常血糖增加。
 
2.2胰岛素依赖型(I-型,长期)
 在巴拉圭的阿松森(Asuncion)市召开的第二届国际甜菊专题讨论会上(2006年11月9-10日),Luis, A.Barriocannal 等。
*受实验者人数:16名糖尿病人
*受实验者年龄:20-70岁(平均25.4岁)
*甜菊糖苷剂量:250 mg(胶囊) × 3 粒胶囊/天 (纯度 91.7%)
*研究期限:12 周
 
  表5. 在胰岛素依赖型(I-)始点和终点(12周)服用甜菊糖苷和安慰剂的葡萄糖和HbA1c数据
 
始点
终点
安慰剂
甜菊糖苷
安慰剂*
甜菊糖苷
葡萄糖(mmol/L)
219.3(82.9)
144.9(95.1)
298.3(73.6)
155.3(78.3)
HbA1c(%)
8.2(0.6)
7.1(1.7)
8.3(1.3)
7.3(1.4)
          * P<0.05与安慰剂实验终点相比
 
在3个月的实验期间,给16名胰岛素依赖型糖尿病人(IDDM或者I型糖尿病人)服用甜菊糖苷,剂量为750 mg/天。在实验期间或者实验后,无论是血糖还是HbA1c都显示出一致的变化。在实验前后,T-胆固醇(HDL, LDL)或者甘油三酯都没有任何显著差异。
 2.3胰岛素依赖型(II-型)
    甜菊糖苷在II-型糖尿病受实验者的抗高血糖效果
Sφren Gregerson Per B. Jeppesen等,
Metabolism, Vol. 53, No.1 (January), 2004:pp73-76
 
甜菊糖苷存在于植物甜叶菊(Stevia rebandiana Bertoni)中。在巴西,甜叶菊的提取物用于治疗糖尿病,尽管对葡萄糖的代谢还没有显示出明确的副作用。我们研究了甜菊糖苷对II-型糖尿病人的急性效果。
我们假设向实验饭食中添加甜菊糖苷会导致饭后血糖降低。在急性、成对交叉研究中共有12名II-型糖尿病人。在标准实验饭食中添加1g甜菊糖苷(纯度 = 91%)或者1g玉米淀粉(对照)。在食用实验饭食前30分钟和食用后240分钟分别取血样。与对照相比,甜菊糖苷使葡萄糖反应曲线下增加的面积为18%(P = 0.013)。与对照相比,甜菊糖苷的胰岛素产生指数(AUCi, 胰岛素/AUCi, 葡萄糖)增加大约40%(P < 0.001)。甜菊糖苷倾向于降低糖原水平,但没有显著降低胰岛素、类糖原肽1和葡萄糖依赖型促胰岛素多肽曲线下的面积。总之,甜菊糖苷能降低II-型糖尿病人饭后血糖水平,表明了对糖原代谢的有益效果。甜菊糖苷可能有利于治疗II-型糖尿病人。
 
                           
 图2
 
                          葡萄糖(mmol/L)
       
                                  时间(分)                                   
 
            图2. 口服甜菊糖苷(与对照相比)对II-型糖尿病人饭后血糖偏离的影响。
                 1g甜菊糖苷或者玉米淀粉早点0时与饭食一起服用。结果是
                 平均±SEM,n=12 [●]甜菊糖苷; [○]对照。
 
 
 
 
                             图3
 
                          胰岛素(pmol/L)
 
                                   时间(分)
           
            图3. 口服甜菊糖苷(与对照相比)对II-型糖尿病人饭后血浆胰岛素水平的影    响。1g甜菊糖苷或者玉米淀粉早点0时与饭食一起服用。结果是
                    平均±SEM,n=12 [●]甜菊糖苷; [○]对照。
 
2.4) 胰岛素依赖型(II-型,长期)
在巴拉圭的阿松森(Asuncion)市召开的第二届国际甜菊专题讨论会上(2006年11月9-10日),Luis, A.Barriocannal 等。
*受实验者人数:30名糖尿病人
*受实验者年龄:30-70岁(平均58.2岁)
*甜菊糖苷剂量:250 mg(胶囊) × 3 粒胶囊/天 (纯度 91.7%)
*研究期限:12 周
表6. 在胰岛素依赖型(II-)始点和终点(12周)服用甜菊糖苷和安慰剂的胰岛素、葡萄糖和HbA1c数据
 
始点
终点
安慰剂
甜菊糖苷
安慰剂*
甜菊糖苷
胰岛素 (U/ml)
14.7 (12.3)
13.3(17.5)
15.3(11.2)
11.6(12.5)
葡萄糖(mg/dL)
131.3(55.2)
151.2 (60.8)
118.9(40.0)
133.8(38.9)
HbA1c(%)
6.8(1.7)
6.8(1.4)
6.8(0.9)
6.6(1.2)
 
给30名非胰岛素依赖型糖尿病患者(NIDDM或者II-型糖尿病人)服用甜菊糖苷,剂量为750 mg/天,连服3个月。用甜菊糖苷处理后,血糖和HbA1c分别降低11.5%和2.9%, 但服用安慰剂以后,也观察到血糖和HbA1c分别降低9.4%和0.0%。总之,对血糖和HbA1c而言,甜菊糖苷和安慰剂之间没有显著差异。同时也测定了T-胆固醇和甘油三酯,但实验前后未发现这些脂类有明显差异。
 
2.5) 胰岛素依赖型 (II-型,长期)
在巴拉圭的阿松森(Asuncion)市召开的第二届国际甜菊专题讨论会上(2006年11月9-10日),Per Bendix Jeppesen等。
 
*受实验者人数:50名糖尿病人
*甜菊糖苷剂量:500 mg (胶囊) × 3 粒胶囊/天
*研究期限:12 周
 
                                (两个图)
 
                         空腹血糖
 
                                   周
             
 
              安慰剂 (25 名受实验者)
              甜菊糖苷500 mg (胶囊) × 3 粒胶囊/天 (25 名受实验者)
 
    图4 在胰岛素依赖型(II-) 病人中用安慰剂和甜菊糖苷进行12周实验的空腹血糖图
 
 
 
 
 
                       HbA1c(%)
 
                                  周
 
              安慰剂 (25 名受实验者)
              甜菊糖苷500 mg (胶囊) × 3 粒胶囊/天 (25 名受实验者)
 
    图5 在胰岛素依赖型(II-) 病人中用安慰剂和甜菊糖苷进行12周实验的HbA1c
 
根据丹麦的Per Bendix Jeppesen博士等的研究,在长期临床研究中,当糖尿病II-型患者以1500 mg/天的剂量服用甜菊糖苷时,甜菊糖苷组的患者的血糖水平和HbA1c保持不变,而甜菊糖苷组和服用安慰剂组的血糖水平和HbA1c增加了。总之,实验结果表明,甜菊糖苷的剂量在1500 mg/天时对血糖有抑制效果。
 
3.信息和结论
3.1 高血压和中度高血压、胰岛素依赖型(II-型) 病人
1)在研究中,高血压病人(收缩压166 mmHg,舒张压102 mmHg)按750 mg/人/天的剂量服用甜菊糖苷一年,收缩压下降8.3%,舒张压下降11.6%。每两周测一次血压,直到实验的第12 周。结果表明,血压从服用甜菊糖苷后的第4周开始下降,其效果一直持续到该年的其余时期。(Chan P等,2000)。
2)在对具有轻微血压升高的患者(收缩压150 mmHg,舒张压95 mmHg)进行的类似研究中,按1500 mg/人/天的剂量服用甜菊糖苷2年,收缩压下降6.7%,舒张压下降6.3%。在实验开始后第6个月和12个月测量血压,但这些结果和在2年的测量结果相同。(Ming-Hsiung, 等,2003)
上述研究结果表明,按750 mg/人/天或者1500 mg/人/天的剂量服用甜菊糖苷1年或者2年,服用后第一个月,血压只下降到正常水平,或者保持稍高于正常水平,即使以后长期服用较高剂量的甜菊糖苷,血压也没有继续下降。即使长期服用高剂量的甜菊糖苷,血糖、总胆固醇、高密度脂蛋白(HDL)、甘油三酯或者尿钠、钾或者氯等都没有改变,表明甜菊糖苷是一种安全的甜味剂。
在研究中,健康受实验者按750 mg/人/天或者1500 mg/人/天的剂量服用甜菊提取物1年或者2年,血糖水平保持不变和桅顶(Chan P等,2000;Ming-Hsiung, 等,2003)。
相比之下,当胰岛素依赖II-型病人按1000 mg/人/天的剂量和食物一起服用甜菊提取物时,饭后每30分钟测量血糖和胰岛素的水平,结果表明,胰岛素水平比对照较高(在对大白鼠进行的实验中,Langernans大白鼠胰岛的β-细胞被刺激),血糖水平低于对照。在饭后240分钟,甜菊组和对照组的血糖水平相同(Gregersen S,等,2004)。
 
3.2 血压正常、胰岛素依赖型(I-型)、胰岛素依赖型(II-型)
正如在2004 年第63届JECFA会议上所建议的那样,一项由日本、韩国、中国、巴西和巴拉圭进行的联合药理学研究委托给了亚松森国立大学临床医学系的Luis A. Barriocanal 教授进行实验。联合研究的结果总结如下:
1)    甜菊糖苷给30名健康志愿者服用(服用安慰剂15人,服用甜菊糖苷的15人),剂量为750 mg/天,实验期3个月。无论是血压还是血糖都降低了。
2)    给20名胰岛素依赖型糖尿病人(I-型糖尿病人) 服用甜菊糖苷(服用安慰剂的10人,服用甜菊糖苷的10人),剂量为750 mg/天,实验期3个月。血糖没有持续一致的变化。
3)    给30名非胰岛素依赖型糖尿病人(II-型糖尿病人) 服用甜菊糖苷(服用安慰剂的15人,服用甜菊糖苷的15人),剂量为750 mg/天。两组病人之间血糖下降没有显著差异。
4)    根据丹麦Aarhus 大学医院的Per Bendix Jeppesen 博士最近的报告,当给给50名胰岛素依赖型糖尿病人服用甜菊糖苷(服用安慰剂的25人,服用甜菊糖苷的25人),剂量为1500 mg/天,实验期3个月,血糖和HbA1c几乎保持不变,而服用安慰剂的小组这些参数增加了。总之,甜菊糖苷对于非胰岛素依赖型糖尿病人的血糖具有抑制作用。(中国甜菊协会组织翻译)
 

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